Alla fine del Xlll secolo sorgevano qui un porto con un 'passo' sul fiume, un'osteria e poche abitazioni. I Duchi d' Este venivano a praticarvi la caccia al cinghiale, sicchè si deduce che la zona doveva essere allora piuttosto selvaggia e poco abitata.
Durante la 'guerra del sale' nel 1482 Polesella tu al centro d'una importante battaglia tra i Veneziani e gli Estensi, che avevano qui installato nel fume loro fortificazioni. In seguito alla pace del 1485 il paese venne compreso nei domini di Venezia.
Nella guerra scoppiata successivamente tra Venezia e la Lega di Cambrai, della quale facevano parte anche gli Estensi, di nuovo Polesella, il 22 dicembre 1509, fu teatro d'una grande battaglia navale in cui perse la vita Ludovico I° Pico della Mirandola e che venne ricordata dall'Ariosto nell''Orlando Furioso'. Gli Estensi in quest'occasione riuscirono a sconfiggere i Veneziani, pur usufruendo di una flotta molto più piccola.
Tuttavia, al momento della pace, nel 1515, Polesella rimase a Venezia.
Le terre della zona vennero dalla Repubblica assegnate a famiglie patrizie di Venezia, che qui costruirono loro ville; intorno a queste sorsero le prime borgate contadine i cui abitanti furono impegnati nella bonifica e nella coltura dei terreni che venivano gradualmente sottratti alle acque.
Durante la dominazione veneziana e soprattutto nel corso del Settecento vennero realizzati presso il sostegno di Polesella imponenti lavori in muratura offrendo sicurezza a tutto il paese che si affacciava sul fiume e dal commercio attraverso il Po e la Fossa ricavava notevoli benefici economici. Al sostegno di Polesella hanno lavorato l'architetto ferrarese Biagio Rossetti e i maggiori idraulici della repubblica veneta. Con l'alluvione del 1951 I'argine della fossa di Polesella fu fatto saltare per favorire il deflusso verso il mare delle acque che avevano allagato il Polesine. In seguito il canale fu chiuso e utilizzato soltanto in parte per irrigazione.
Nel 1556 era stato intanto istituito un 'Magistrato dei beni incolti' che promosse la costituzione di Consorzi di bonifica del territorio.
La bonifica venne poi completata negli ultimi anni del secolo scorso, prosciugando le ultime valli e paludi formatesi nelle frequenti alluvioni che, in varie epoche, spesso a breve distanza le une dalle altre, avevano devastato la zona.
Ma la ripresa economica di Polesella fu ancora ostacolata dalle due guerre mondiali e infine dall' alluvione del 1951. In quest' occasione venne tagliato e non più successivamente ripristinato il canale della Fossa Polesella, i cui poderosi argini ostacolavano il deflusso verso il mare della massa d'acqua uscita dalle rotte di Occhiobello e di Paviole.
Nel Settecento la sede parrocchiale da Raccano venne trasferita a Polesella e nello stesso secolo vennero realizzati altri due edifici sacri: la cappella annessa a Ca' Rosetta e la chiesa degli Eremitani di Sant'Agostino situata nel luogo ove oggi sorge il municipio. Nel 1892 un violento ciclone danneggiò gravemente la chiesa di Sant'Agostino come pure Palazzo Grimani del secolo XVII, del quale oggi rimangono poche tracce.
Nonostante queste perdite architettoniche Polesella si impone per il numero e l'interesse degli edifici sacri e civili che conserva e donano alla località una nota di accoglienza e distinzione .
Il paese ha mutato notevolmente il suo aspetto dopo l'alluvione: una larga strada fiancheggiata da nuove abitazioni e negozi occupa il posto che fu della Fossa Polesella; sono sorte nuove aree residenziali rendendo più moderno l'aspetto del paese, mentre sono state sgomberate le abitazioni in golena, dove resta il vecchio spopolato borgo Santa Maura ormai come un monumento a testimoniare l'antica vita che si svolgeva un tempo nel paese, prima che il Po ne mutasse la fisionomia.
Nel passato infatti erano numerosi qui i pescatori e i barcaioli: c'erano sulla riva ben sette moli d'attracco - il che faceva dire con orgoglio e ironia che se 'Roma è la città dei setti Colli, Polesella è il paese dei sette moli'. Ognuno dei moli aveva un suo nome, alcune volte riferito a persone, per cui c'era il molo Ciolina che ricordava una pescivendola quello Clelia, e quelli Giarretta, Giussona, Bison, Chiavica, Sostegno.
